La TGCT se produit quand des cellules des membranes de l'articulation produisent trop d'une protéine particulière appelée CSF1 (colony stimulative factor 1 ou facteur de stimulation de colonie). On estime que 2 à 16% des cellules de la tumeur sont anormales et produisent cette protéine en excès.
La surproduction de la protéine CSF1 provoque le recrutement d'autres cellules qui viennent s'incorporer à la tumeur, ce qui provoque sa croissance et son développement.